Идеальная мишень

Безупречная мишень

Фото вверху: SPL/EAST NEWS

При взоре на аптечные киоски кажется, что в мире существует неограниченное количество фармацевтических средств, которое каждый денек только возрастает. Ну и реклама нередко уверяет нас в том, что фактически всякую болезнь можно вылечить благодаря возникновению нового лекарства. Не достаточно кто знает, что различные компании выпускают одно и то же активное вещество, меняя только торговое заглавие и внешний облик упаковки.

В продаже, к примеру, может показаться аспирин со вкусом арбуза либо моркови. Но, к огорчению, такие новинки ни на шаг не приближают население земли к победе над той либо другой заболеванием. В то же время по-настоящему новых фармацевтических средств (другими словами содержащих ранее неведомые активные субстанции) возникает в мире не настолько не мало — несколько 10-ов в год.

«Пули» Пауля Эрлиха

Практически столетие вспять докторам приходилось обходиться лекарствами, многие из которых не были специфичными, и их действие только ослабляло противные проявления заболевания, либо же они просто крепили организм, который и сам равномерно справлялся с недугом. Высококачественный прорыв в этом вопросе был изготовлен сначала ХХ века. Основоположником современной фармакологии стал Пауль Эрлих, получивший в 1908 году Нобелевскую премию за открытия в иммунологии. Занимаясь способами расцветки гистологических и микробиологических препаратов, он по-иному посмотрел на узнаваемый факт, что одна и та же хим молекула отлично связывается с клеточками 1-го типа и игнорирует все другие. Это привело ученого к осознанию принципа специфичного взаимодействия (принципа «ключ — замок») — 1-го из китов, на которых стоит современная биология. Продолжая аналогию, он представил, что можно отыскать молекулу, которая будет повлиять на определенный био объект (к примеру, убивать возбудителя заболевания либо раковые клеточки) и не будет оказывать влияние на любые другие объекты. Такие, тогда гипотетичные, молекулы создатель теории именовал «магическими пулями». Руководствуясь этим принципом, в лаборатории Эрлиха в первый раз в истории стали преднамеренно находить фармацевтические вещества против определенной заболевания. Самым действенным в воздействии оказалось средство против сифилиса, которое обширно применялось в течение нескольких десятилетий. Не считая того, были найдены специальные лекарства против сонной заболевания и малярии, которые также действовали на предпосылки этих заболеваний, убивая одноклеточных паразитов — трипаносому и малярийного плазмодия.

Выбор цели

Широкая публика держится представления, что лекарства создаются в научных институтах и институтах. Но это справедливо только от части. Разработкой определенных фармацевтических средств обычно занимаются большие лекарственные компании. Естественно, познания о причинах заболеваний, которые добываются в научных центрах, служат фундаментом для сотворения фармацевтических средств. Их принято публиковать в открытых научно-медицинских изданиях. Похожие работы нередко ведутся параллельно несколькими группами ученых, но первооткрывателем считается тот, кто обогнал других в печати. А вот обнародование промежных результатов во время разработки лекарства не принято. Это все равно что передать противнику секретную информацию. Ведь разработка нового фармацевтического продукта от начала до конца и его законный выпуск на рынок возможно окажутся не по кармашку даже самым богатым вузам. Беря во внимание цена всех испытаний (которые просит законодательство на Западе), также расходы на исследование веществ, которые позже оказались неприменимыми, выпуск на рынок принципно нового лекарства обходится разработчику, по различным оценкам, в 1—1,7 млрд баксов. И конкретно денежные трудности могут отодвинуть открытие на долгие и длительные годы.

Чтоб заинтриговать спонсоров, многие био научные статьи завершаются жизнеутверждающими фразами: «Наши результаты касаются обстоятельств заболевания такой-то и могут быть применены при разработке фармацевтических средств против нее». Правда, описание молекулярных основ какой-нибудь патологии совсем не гарантирует способности сотворения лекарства. Чтоб полететь на Луну, недостаточно знать, как изменяются ее фазы. Так и фундаментальные исследования, обычно, не дают результатов, которые можно сходу запатентовать и реализовать (потому-то их финансируют правительство и некоммерческие организации). Для фирм-разработчиков результаты базовых исследовательских работ необходимы приемущественно для того, чтоб избрать мишень — биомолекулу либо другую структуру в организме, виноватую либо хотя бы причастную к развитию определенной патологии. Другими словами, лечущее средство разрабатывают не против абстрактной заболевания, а против определенной молекулы-мишени.

Хим лотерея и молекулярный дизайн

Далековато не всегда научных познаний довольно для того, чтоб представить, какая молекула должна повлиять на данную биологическую мишень. В таковой ситуации был Пауль Эрлих. Он ничего не мог знать о молекулярных свойствах причин, вызывающих заболевания. В его время однозначно были известны только «виновники» заразных заболеваний. И Эрлих взялся за бледноватую спирохету — возбудителя сифилиса, в те времена фактически неизлечимого. Оставалось одно — перебирать наобум молекулы с разной структурой в надежде, что какая-то окажется действенной: гарантированный метод вынуть счастливый лотерейный билет — это приобрести их все. В его лаборатории стали синтезировать огромное количество разных органических соединений и методично инспектировать, как они оказывают влияние на возбудителя заболевания. Подфартило сравнимо стремительно: действенным оказалось соединение с порядковым номером 606. Его окрестили сальварсан. Он стал первым действенным средством против сифилиса, которое обширно применялось в протяжении нескольких десятилетий. В наше время скрининг, другими словами перебор соединений наобум, уже не таковой каторжный труд, как было в недалеком прошедшем. Современные автоматические способы позволяют за день протестировать, как действуют на данную мишень 10-ки тыщ соединений. Особый бот со скоростью пулемета капает тестируемые вещества в сотки лунок планшетов, а автоматический измерительный прибор, ридер, детектирует сигнал (есть/нет взаимодействие с мишенью) и записывает результаты в компьютерные базы данных. Немногие соединения, которые покажут некий эффект (их именуют «хиты»), отбирают для последующих исследовательских работ.

Безупречная мишень

Молекула натурального артемизинина — продукта из горьковатой полыни, высокоэффективного при всех типах малярийного плазмодия, включая штаммы, резистентные к другим противомалярийным продуктам. Фото: SPL/EAST NEWS

Время от времени вероятен другой подход. В последние десятилетия благодаря стараниям «фундаментальных» ученых становятся известными трехмерные структуры все большего количества био молекул, в том числе тех, которые могут служить мишенями для фармацевтических средств. На базе скопленных сведений можно предвещать структуру молекулы, которая должна специфично вести взаимодействие с данной био мишенью. Используя принцип био взаимодействия «ключ — замок», ученые проектируют «молекулу-отмычку». Этот подход именуется оптимальным дизайном. Он оказался эффективен, а именно, при разработке ряда химиотерапевтических препаратов против ВИЧ. Их делали так: в масштабных базовых исследовательских работах была конкретно исследована структура ВИЧ-протеазы — белка, который совсем нужен для формирования правильной структуры других белков вируса СПИДа. ВИЧ-протеаза не похожа на собственные белки организма человека, а означает, является подходящей мишенью. Потом ученые «спроектировали» и синтезировали молекулы, которые благодаря собственной специфичной структуре ведут взаимодействие с ВИЧ-протеазой и препятствуют био активности. В итоге «правильные» белки не синтезируются, и вирус не может плодиться. Конкретно «антипротеазные» лекарства позволяют сдерживать размножение ВИЧ в организме хворого СПИДом, являясь одним из 2-ух компонент так именуемой высокоактивной антиретровирусной терапии.

После того как методом скрининга и оптимального дизайна либо их композиции идентифицирован ряд молекул — кандидатов в лекарства, которые действуют на мишень, наступает черед детализированного их исследования в лаборатории. Это нужно поэтому, что, во-1-х, автоматическое тестирование могло дать неверный хороший результат. Во-2-х, будущее лечущее средство обязано иметь целый ряд «дополнительных» параметров: растворяться в воде, просачиваться, обычно, вовнутрь живой клеточки (где находится большая часть мишеней), не быть очень ядовитым, не вызывать сильного иммунного ответа, не очень стремительно разрушаться в кишечном тракте и кровяном русле… Не считая того, если соединение повлияет на биомолекулу в пробирке, это совершенно не означает, что оно так же будет действовать и в живой клеточке. На клеточках человека, которые выращивают в особых инкубаторах, можно тестировать некие характеристики будущих фармацевтических средств, к примеру общую токсичность. Но без опытов на целом организме нельзя узнать, как вещество всасывается в кишечном тракте, как выводится из организма через почки либо разрушается в печени, переносится ли оно кровью, не вызывает ли аномалий развития, не разрушает ли определенные органы и ткани. Все это проверяется сериями опытов на животных. Ведь в итоге лечущее средство должно вылечивать организм, а не отдельную клеточку.

В яблочко

Пример совершенно рассчитанного выбора мишени — фермент, который расщепляет жиры в пищеварительном тракте. На него действует одно из фармацевтических средств против ожирения. До встречи с мишенью он не должен всасываться в кишечный тракт, что само по себе исключает существенную делему заслуги лекарством собственной мишени. Не считая того, минимизируется риск побочных эффектов — молекула лекарства просто не может добраться до физиологически принципиальных структур организма. Никаких нагрузок на почки и печень, никаких заморочек выведения из организма. Ну и выбор самой заболевания — в яблочко: в богатых странах 10-ки процентов взрослых имеют лишний вес, лекарства отпускаются без рецепта, а диагноз каждый ставит для себя сам, смотря на весы.

Полигоны клинических испытаний

Даже если терапевтический эффект наблюдается у лабораторных животных, это еще не является гарантией того же хорошего результата для человека. Потому полностью нужны клинические тесты. В цивилизованных странах все испытуемые в неотклонимом порядке должны письменно выразить свое согласие на роль в опыте. Эти принципы в 1964 году Глобальная мед ассоциация определила в так именуемой Хельсинкской декларации. Согласно принятым на Западе правилам, клинические тесты состоят из 3-х стадий, при этом любая следующая включает все большее количество пациентов-добровольцев.

В первой фазе удостоверяются в том, что вещество Х не вызывает какой-нибудь очень тяжкий побочный эффект. В отношении их серьезности, естественно, требования отличаются: лекарствам против рака либо СПИДа списывают очень почти все, поэтому в данном случае некие нехорошие эффекты являют собой наименьшее зло, ежели прогрессирование смертоносной заболевания. Дальше изучают свойства биохимических перевоплощений и выведения из организма (так именуемая фармакокинетика и фармакодинамика). 1-ая фаза нужна для доказательства данных, приобретенных при опытах на животных, для определения очень переносимых доз (они в пару раз ниже, чем очевидно вредные для животных). Тесты этой фазы проводятся на здоровых добровольцах, риск которых отлично оплачивается.

Безупречная мишень

До того как будет получено разрешение проводить клинические тесты с ролью людей, пару лет целебный эффект и побочные деяния будут изучаться на лабораторных животных. Фото: ALAMY/PHOTAS

На 2-ой стадии оценивается эффективность лекарства: помогает ли оно? Тут, естественно, необходимо завлекать не здоровых, а нездоровых добровольцев с определенным болезнью. Чтоб обосновать эффективность лекарства, ассоциируют как минимум две группы пациентов: одна — воспринимает «кандидата в лекарства», а другая — получает плацебо либо стандартную терапию. Чтоб личные причины не оказывали влияние на результаты исследовательских работ, такие тесты делают «слепыми»: пациент не знает, к какой группе он относится. Более того, и медперсонал, не считая самих ученых-наблюдателей, не должен знать, каким клиентам что дают («двойные слепые испытания»). В пользу сохранения секретности при проведении опыта есть как минимум два аргумента. Сначала личная заинтригованность может помешать делу и вызвать извращение результатов, либо же сочувствие медработников к клиентам, получающим плацебо, подтолкнет создавать им наилучшие условия и уход, что также может исказить настоящую картину.

После того как будет клинически подтверждена существующая эффективность лекарства, начинается 3-я фаза исследовательских работ — подбор дозы нового лекарства и схемы его внедрения, также детализированное исследование побочных эффектов. Такие исследования проводятся на огромных группах нездоровых и в течение долгого времени.

Чем больше пациентов участвует в испытаниях, тем достовернее получаемые выводы. При маленьком количестве участников разница меж контрольной и опытнейшей группами может совершенно стереться из-за случайных личных различий. Основная трудность клинических испытаний 2-ой и третьей стадий заключается в том, чтоб в течение разумного промежутка времени отыскать довольно подходящих пациентов и получить их согласие на роль в исследовательских работах. В последние десятилетия меньше обитателей цивилизованных государств готовы принести себя в жертву науке. Потому все явственнее наблюдается тенденция к перемещению клинических испытаний из богатых государств (США, Япония, Западная Европа) в бедные: тут и труд медработников дешевле, и согласие пациентов получить легче, ну и законодательство, которое регулирует проведение клинических испытаний, мягче (если вообщем существует). Сейчас уже около 40% таких тестов проводится за пределами государств — основных разработчиков новых фармацевтических препаратов.

На каждой стадии сотворения определенного лекарства отбрасывается значимая толика изучаемых веществ. Большая часть «кандидатов», найденных при помощи скрининга и избранных из 10-ов либо сотен тыщ соединений, оказываются неприменимыми в качестве лекарства по тем либо другим причинам. Шанс стать новым лекарством выпадает приблизительно одному «кандидату» из тыщи. Но представим, что фармакологической компании все таки удалось отыскать необходимое вещество: томные побочные эффекты не обнаружились, и мощная бюрократическая структура дает разрешение на продажу нового фармацевтического продукта (в США, к примеру, этим занимается Food and Drug Administration, в Европе — European Medicines Agency). Время пожинать плоды. Разработка лекарства похожа на создание компьютерной программки: поначалу дорогая и тщательная работа, а позже можно тиражировать ценный продукт практически без расходов.

Но и после выхода лекарства на рынок производитель не может стопроцентно расслабиться: собираются и анализируются сообщения о побочных эффектах, которые появились при применении лекарства, к примеру, для определенных возрастных групп, для пациентов, страдающих сопутствующими заболеваниями, и т.д.. Какими бы масштабными ни были клинические тесты, что-то всегда остается пропущенным: если отрицательный эффект появляется с частотой один на 5000, то он, вероятнее всего, не проявится при испытаниях на 300 пациентах. К примеру, постепенное скопление сообщений о томных последствиях передозировок неких препаратов «от простуды» для малышей первых лет жизни привели к тому, что в конце 2007 года некие ведущие лекарственные компании добровольно отозвали с рынка «детские» версии ряда препаратов.

Чернобыль в пилюлях

Невзирая на все тесты и проверки безопасности, которые просит законодательство европейских государств, время от времени разрешение на продажу получают совсем не безобидные вещества. Самый ужасный пример — талидомид. Это лечущее средство было создано в 1950-е годы германской лекарственной компанией Grünenthal, оно прошло положенные тесты и обширно применялось в 1950—1960-е годы как снотворное и как средство против тошноты у беременных до того времени, пока не выяснилось, что применение продукта во время беременности приводит к возникновению малышей с прирожденными уродствами, такими как сильное укорочение либо полное отсутствие конечностей. До того как докторы и ученые спохватились, успели показаться на свет около 10 000 детей-калек. Соединенным Штатам подфартило: эксперт FDA Фрэнсис Олдхэм Келси не разрешила продажу талидомида в Америке, посчитав проведенные тесты недостающими, за что позже получила специальную заслугу из рук президента Кеннеди.

Безупречная мишень

Одним из шагов исследования фармацевтического продукта является исследование конфигураций в разных тканях, возникающих после его внедрения. Фото: SPL/EAST NEWS

Кто заказывает открытия?

Основная, хотя, к счастью, не всегда единственная, цель, ради которой все лекарственные компании берутся за разработку того либо другого лекарства — получение прибыли. Непременно, при выборе мишеней учитывается полезность для населения земли. И все таки разработка нового лекарства — бизнес, потому решение принимается на базе кропотливых прогнозов, анализа потенциального рынка покупателей. Из-за этого разработчики фармацевтических средств нередко игнорируют, во-1-х, редчайшие заболевания, во-2-х, те, которые всераспространены в бедных странах. К примеру, заразные заболевания остаются одной из главных обстоятельств погибели на Земле: только от малярии погибают больше миллиона человек в год. В то же время у разработчиков фармацевтических средств «нарасхват» не самые небезопасные, но всераспространенные в богатых странах заболевания. В перечне глобальных фаворитов продаж 2006 года 1-е место (более 14 млрд баксов) занимает Lipitor — средство для понижения уровня холестерина (непременно полезно, но можно просто смотреть за диетой). На 4-м месте — лечущее средство от расстройств пищеварения (поноса), на 6-м и 7-м — от ревматоидного артрита, на 13-м — от депрессии. Единственное средство посреди 50 фаворитов продаж, которое имеет отношение к заразным заболеваниям (вакцина против пневмококка), занимает только 46-е место. Согласно не так давно проведенному анализу глобального рынка, наибольший неудовлетворенный спрос — на новые лекарства против сладкого диабета. Также в первых строках самых нужных — лекарства против синдромов Альцгеймера и Паркинсона, гипертонии и других заболеваний.

Другой принципиальный фактор, который определяет решение «браться — не браться» за разработку лекарства — это наличие отлично охарактеризованной и «доказанной» мишени: другими словами должно быть точно понятно, что данный белок, клеточка, микроорганизм играют главную роль при определенной заболевания, и если воздействовать на него, это сделает лучше состояние. Не считая того, мишень должна быть «удобной» для сотворения лекарства. Лучше, чтоб она была вседоступной для взаимодействий с лекарством и непохожей на другие структуры в организме, которые делают полезные функции, по другому лечущее средство наверное будет оказывать влияние и на их. Но дорога к истинному открытию неописуемо длинна. И пока большая часть разработчиков фармацевтических средств их «ищут под фонарем» — там, где легче что-то найти.

Поправить ситуацию пробует, к примеру, «Инициатива по лекарствам против игнорируемых болезней» — некоммерческая организация, которая в сотрудничестве с ВОЗ, ЮНИСЕФ и лекарственными компаниями занимается разработкой «малоперспективных» исходя из убеждений прибыли, но актуально принципиальных фармацевтических средств. Так, в 2007 году ими был предложен новый дешевенький продукт против малярии. И в данном случае дело спасения людей не шло в сопоставление с выгодой.

Сергей Авилов

Другие статьи:
Интернет журнал НЛО МИР

Всего комментариев: 0

Оставить комментарий

*

code

Редакция рекомендует

close
x